Découverte : des gènes exclusivement humains éclairent les caractéristiques uniques du développement du cerveau
31/05/2018

L’équipe de recherche du Professeur Pierre Vanderhaeghen (investigateur WELBIO à l’ULB) s’est tournée vers le génome pour comprendre comment l’évolution du cerveau humain nous a dotés de capacités intellectuelles hors du commun. Les résultats de cette étude ont été publiés dans Cell et montrent qu’un ensemble de gènes, présents uniquement chez l’humain, contrôlent des étapes clé du développement du cerveau. Ces gènes pourraient réguler la taille du cerveau spécifiquement chez l’humain. Une découverte dont les implications sont importantes pour l’évolution et les maladies du cerveau humain.

Au cours des derniers millions d’années de notre évolution, notre cerveau a vu sa taille et sa complexité augmenter considérablement, ce qui a démultiplié les capacités cognitives de l’espèce humaine.

Comme nous partageons 99 % de notre génome avec le chimpanzé, les chercheurs ont toujours eu d’importantes difficultés à déterminer quels changements génétiques pourraient être à l’origine des particularités de l’évolution de notre cerveau.

Des gènes en double
L’un des moteurs de l’évolution est l’émergence de nouveaux gènes par un phénomène de duplication : un gène “ancestral” est copié, et la copie évolue pour devenir un gène apparenté, dit « paralogue ». Le professeur Pierre Vanderhaeghen et son équipe étaient particulièrement intéressés par les gènes dupliqués qui apparaissaient dans la lignée commune aux humains et aux grands singes.

Il explique : « En général, les biologistes du développement cherchent à comprendre les différences dans l’évolution des espèces en observant les changements dans la régulation des gènes, et non en observant les gènes eux-mêmes, puisque nous partageons la plus grande partie de nos gènes avec même des organismes simples comme les vers de terre. Cependant, la duplication de gènes peut conduire à l’apparition de nouveaux gènes au sein d’une espèce, ce qui pourrait contribuer à l’émergence rapide de traits spécifiques, par exemple un cortex cérébral plus volumineux. »

Des dizaines de gènes spécifiques à l’humain ont été découverts dans le génome humain, mais leur rôle demeure le plus souvent inconnu. On pense que beaucoup de ces gènes sont non fonctionnels ou redondants, et sont mal répertoriés dans les bases de données génomiques.

Dans les profondeurs inconnues du génome humain
La recherche de gènes spécifiques à l’espèce humaine responsables du développement du cerveau s’est avérée difficile. Ikuo Suzuki, chercheur postdoctoral dans le laboratoire du professeur Vanderhaeghen, explique que : « l’une des principales difficultés consiste à distinguer entre l’expression des gènes ancestraux (communs à toutes les espèces) et celle des paralogues spécifiques à l’humain, car ces gènes sont extrêmement similaires. C’est pourquoi nous avons dû recourir à la méthode RNASeq en l’adaptant de manière à ce qu’elle soit particulièrement sensible aux gènes spécifiques à l’humain qui nous intéressent. Cela nous a permis de recenser toute une série de gènes dupliqués qui jouent un rôle dans le développement du cortex cérébral chez l’humain. »

Les chercheurs se sont ensuite concentrés sur une famille précise de gènes : NOTCH2NL, un ensemble de gènes paralogues du récepteur NOTCH2 propres à l’humain. La voie de signalisation Notch est bien connue pour son rôle clé dans le développement des organes, y compris du cerveau. En utilisant un modèle du développement cortical basé sur les cellules souches, les chercheurs ont découvert que les gènes NOTCH2NL se distinguaient par leur capacité à favoriser l’expansion des cellules souches corticales, qui produisent ainsi à leur tour plus de neurones (voir illustration).

Le professeur Vanderhaeghen développe : « Au vu du rôle primordial de la voie Notch pendant la neurogenèse, nous avons émis l’hypothèse que les gènes NOTCH2NL pourraient être des régulateurs de la taille du cerveau propres à l’espèce humaine. C’est assez fascinant de voir que des gènes qui sont apparus très récemment au cours de l’évolution humaine interagissent avec ce qui pourrait être la voie de signalisation la plus ancienne du règne animal : la voie Notch. »

Des troubles du développement du cerveau
L’emplacement des gènes NOTCH2NL dans le génome est particulièrement remarquable, comme l’explique Ikuo Suzuki : « Trois gènes NOTCH2NL spécifiques à l’humain sont situés sur le premier chromosome, dans une région qui a déjà été associée à des maladies affectant la taille du cerveau : les microdélétions génétiques qui ont lieu dans cette zone donnent lieu à des cas de microcéphalie et de schizophrénie, tandis que les microduplications donnent lieu à des cas de macrocéphalie et d’autisme. Naturellement, nous nous sommes donc demandé si ces effets pourraient être liés aux gènes NOTCH2NL. »

La réponse a été fournie par un groupe de chercheurs américains mené par David Haussler (de l’UC Santa Cruz et du Howard Hughes Medical Institute). Ils ont analysé l’ADN de patients atteints de microcéphalie ou de macrocéphalie, et ont découvert que les régions précises affectées par les délétions et duplications correspondaient de très près aux régions où se trouvent deux des gènes NOTCH2NL. Leurs conclusions sont rapportées dans le même numéro de Cell.

Comme l’indique le professeur Vanderhaeghen : « Prises ensemble, notre étude et celle de nos collègues américains semblent démontrer que certaines duplications de gènes spécifiques à l’humain permettent de réguler la taille et la fonction du cerveau : lorsqu’existent moins de copies des gènes NOTCH2NL, le cerveau serait plus petit, tandis qu’il serait plus grand lorsque les copies sont plus nombreuses. »

Il reste cependant beaucoup à découvrir, poursuit-il : « étonnamment, la même région du génome contient plusieurs autres gènes spécifiques à l’humain dont nous ignorons la fonction. Il sera intéressant de découvrir s’ils déterminent d’autres aspects du développement du cerveau humain. »

Références:
Suzuki et al. (2018), Human-specific NOTCH2NL genes expand cortical neurogenesis through Delta/NotchRegulation, Cell

DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.067


Dernière mise à jour : 31/5/2018 - Vie privée - Version imprimable -  © 2018 WELBIO

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