Un défaut dans le "nettoyage" du métabolisme des sucres nous rend plus sensible aux infections
14/01/2019
Dans une étude menée par le laboratoire du Professeur Emile Van Schaftingen (investigateur WELBIO à l’UCLouvain), les chercheurs ont montré que deux maladies génétiques rares dans lesquelles les neutrophiles sont trop peu abondants sont  dues à un défaut de réparation métabolique qui entraîne l’accumulation d’un produit toxique. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue PNAS.
 
Les réactions chimiques qui se déroulent dans nos cellules forment toutes ensemble ce que l’on appelle le métabolisme intermédiaire. Elles permettent la conversion d’aliments en composés utiles pour nos cellules. Ces conversions chimiques ne se font pas spontanément : nous avons besoin d’enzymes pour qu’elles se produisent.
Jusqu’il y a peu, on croyait que ces enzymes étaient parfaites, c’est-à-dire qu’elles formaient uniquement les molécules chimiques qu’elles étaient censées produire, sans faire d’erreurs qui produisent des déchets.
L’équipe du Professeur Van Schaftingen a trouvé il y a déjà quelques années que ceci était faux : plusieurs enzymes du métabolisme produisent, à côté des molécules qu’elles servent à fabriquer, de petites quantités d’autres composés inutiles qui souvent sont même toxiques. Heureusement, il existe d’autres enzymes (baptisées ‘enzymes de réparation métabolique’) dédiés à la destruction de ces composés toxiques. Quand une de ces enzymes de réparation est inactive parce que son gène est muté, une maladie peut s’ensuivre.
 
Dans cet article publié dans la revue PNAS à propos de deux maladies génétiques rares, il est montré que les ‘neutrophiles’ (globules blancs qui nous servent à tuer les bactéries) sont trop peu abondants. L’équipe du Professeur Van Schaftingen a trouvé que ces maladies sont toutes les deux dues à un défaut de réparation métabolique. Cette déficience entraîne l’accumulation d’un produit toxique qui bloque l’utilisation du glucose par les neutrophiles en les empêchant de produire l’énergie dont ils ont besoin pour vivre et fonctionner. Cette découverte a permis de montrer qu’un médicament utilisé actuellement pour traiter le diabète empêche la formation du métabolite toxique et traite ces neutropénies, du moins chez la souris. L’étude se poursuit et les chercheurs mettent tout en œuvre pour tester ce traitement chez les patients.
 
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Illustration du rôle joué par l'accumulation de 1,5-anhydroglucitol-6-phosphate dans les neutropénies trouvés chez les patients déficients en G6PC3 et en G6PT.
Chez ces patients, le 1,5AG6P s'accumule dans les neutrophiles jusqu'à des concentrations qui inhibent les hexokinases à faible KM, des enzymes catalysant la première étape de la glycolyse. Il y a alors moins de glucose-6-phosphate, et donc moins de différents métabolites critiques (ATP, NADPH, UDP-glucose) qui sont formés à partir de lui. Les neutrophiles sont dysfonctionnels et plus fragiles. Il y en a donc moins dans la circulation, et on a ce que l’on appelle une neutropénie.

Références de l’article:  Veiga-da-Cunha M, et al. (2019), Failure to eliminate a phosphorylated glucose analog leads to neutropenia in patients with G6PT and G6PC3 deficiency. PNAS. doi: 10.1073/pnas.1816143116

Le Dr Maria Veiga da Cunha a obtenu pour ce travail un Late Breaking News Award lors de la “Annual Conference of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) » qui s’est tenue à Athènes l’an dernier.


Dernière mise à jour : 15/1/2019 - Vie privée - Version imprimable -  © 2019 WELBIO

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