WELBIO
12/07/2019

Les travaux de Stefan Constantinescu, chercheur WELBIO à l’UCLouvain, et de son équipe viennent d’être publiés dans le journal Blood. Ils décrivent un nouveau mécanisme par lequel des mutants d’une protéine chaperone, la calreticuline, induisent des cancers du sang appelés néoplasmes myéloprolifératifs.

Les mutants de la calréticuline “piratent” le traitement intracellulaire et la translocation à la surface cellulaire d’une protéine clef dénommée « récepteur à la thrombopoiétine » (TpoR).

Les calréticulines mutées forment des complexes compacts avec TpoR, qui provoquent sa translocation dans l’appareil de Golgi et vers la surface cellulaire, dans un état immature qui ne devrait normalement pas quitter le reticulum endoplasmique. Les calréticulines mutées activent ainsi de manière permanente le TpoR, ce qui conduit à une prolifération clonale des cellules souches sanguines, et donc à un cancer du sang.

Alors que les complexes se forment dans la cellule, la transformation oncogénique dépend de la localisation à la surface cellulaire. Des expériences de spectrométrie de masse ont montré que le TpoR à la surface de la cellule, à cause de son interaction avec les calreticulines mutées, conserve des liaisons à des sucres immatures. Des expériences de biophysique, de mutagenèse dirigée et de repliements de protéines ont montré que les deux protéines interagissent à une distance de moins de 10 nm, et que la liaison aux calreticulines mutées induit une dimérisation de TpoR dans une conformation active.

Remarquablement, ces calreticulines mutées sont également capables d’amener à la surface cellulaire un mutant de TpoR normalement incapable d’être transloqué et responsable d’une maladie très grave : la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale. Cette maladie est due à une déficience de la fonction de TpoR.

Les travaux de l’équipe de Stefan Constantinescu démontrent ainsi que les calréticulines mutées sont des chaperones « voyous ». Cette découverte constitue le premier exemple d’une protéine chaperone transformée en oncogène par un changement de spécificité qui lui confère une activité chaperone délétère. Ces résultats ouvrent la voie vers le développement de traitements qui cibleraient les calréticulines mutées à la surface cellulaire.


Références de l’article : Pecquet, C., Chachoua, I., Roy, A., Balligand, T., Vertenoeil, G., Leroy, E., … Constantinescu, S. N. (2019). Calreticulin mutants as oncogenic rogue chaperones for TpoR and traffic-defective pathogenic TpoR mutants. Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2018-09-874578


15 novembre 2019 - 08:00 - URL: http://welbio.org/cms/c_10486/fr/calreticulines-mutees-premier-exemple-de-chaperones-voyous-oncogeniques