Formation de métastases: la plasticité tumorale compte
06/11/2019

Les métastases cancéreuses, soit la propagation de cellules tumorales dans des organes distants, est la cause principale de mortalité des patients atteints de cancer. Pour arriver à métastaser, les cellules doivent quitter la tumeur primaire, envahir leur microenvironnement, circuler dans la circulation sanguine ou lymphatique, atteindre les organes distants et, enfin, y établir une tumeur secondaire. Les évènements moléculaires et cellulaires précis responsables des différentes étapes de cette « cascade métastatique » ne sont pas encore entièrement compris.

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est suspectée de jouer un rôle important dans l’initiation de la cascade métastatique. L’EMT est en effet un processus durant lequel les cellules épithéliales se détachent de leurs voisines, perdent leurs caractéristiques d’adhésion et acquièrent des propriétés mésenchymateuses de migration, leur permettant ainsi de quitter la tumeur primaire. Des études récentes ont cependant remis en question cette notion, et l’importance de l’EMT dans la formation de métastases demeure dès lors peu clair : la nécessité de l’EMT dépend-t-elle du type de tumeur ? L’EMT apparait-elle dans les cellules tumorales circulantes ? L’EMT doit-elle être inversée à un phénotype épithélial sur le site de la métastase ?

Dans une étude publiée dans Cell Reports, des chercheurs emmenés par le Pr. Cédric Blanpain, chercheur WELBIO à l’Université libre de Bruxelles, apportent la preuve que les cellules tumorales initiant le processus métastatique subissent bien une EMT et que la transition inverse (MET) a lieu sur le site de métastase. Cette étude souligne l’importance des états transitoires des cellules tumorales et de leur plasticité durant le processus métastatique.

Les chercheurs ont utilisé deux modèles distincts de carcinomes épidermoïde de la peau (SCC) présentant ou non une EMT spontanée durant la tumorigénèse. Le modèle murin dans lequel les tumeurs montraient une EMT présentaient une grande incidence de métastases. En revanche, les modèles de SCC sans EMT présentaient une incidence très faible de métastases, appuyant l’importance d’une EMT pour initier le processus métastatique.

Les cellules tumorales circulantes (CTCs) sont l’une des premières étapes de la cascade métastatique. Jusqu’à présent, elles sont détectées sur base de l’expression de marqueurs épithéliaux comme Epcam, la référence, utilisés en clinique pour évaluer le nombre de CTCs et prédire le risque de métastase et la réponse aux traitements. Le modèle utilisé dans l’étude pour pister les cellules cancéreuses se base sur de l’expression d’une protéine fluorescente, permettant aux chercheurs de déterminer la présence de CTCs indépendamment de l’expression des marqueurs connus. Ils ont ainsi découvert que les CTCs sont toujours associés aux métastases, alors que la majorité d’entre elles étaient Epcam-négatives. Cette découverte suggère que les CTCs passent par une EMT pour former les métastases et que l’Epcam n’est pas un marqueur optimal pour les détecter.

« De nouvelles méthodes utilisant des marqueurs qui reconnaissent les cellules tumorales circulantes présentant une EMT sont nécessaires pour mieux surveiller la présence de ces cellules tumorales circulantes dans le sang des patients atteints de cancer », commente Tatiana Revenco, première auteure de l’étude.

De manière importante, les chercheurs ont observé que la majorité des métastases présentent peu de signes d’EMT, soulignant le fait que le processus inverse de l’EMT, appelé MET, est également important pour la croissance des métastases. « Ces découvertes sont importantes lorsque l’on considère administrer un traitement anti-EMT, car si ce traitement pourrait prévenir la dissémination métastatique initiale depuis la tumeur primaire, il pourrait favoriser la croissance de métastases dans les organes distants », explique Cédric Blanpain, meneur de l’étude.

Ce travail a bénéficié du soutien du WELBIO, de la Fondation contre le cancer, du FNRS, du Télévie, de la Fondation ULB, de la Fondation Baillet Latour, de la Fondation Julie et Françoise Drion et du Worldwide cancer research fund.

Références de l’article :

 Revenco, T., Nicodème, A., Pastushenko, I., Sznurkowska, M. K., Latil, M., Sotiropoulou, P. A., … Blanpain, C. (2019). Context Dependency of Epithelial-to-Mesenchymal Transition for Metastasis. Cell Reports 29(6): 1458-1468.e3. https://doi.org/10.1016/J.CELREP.2019.09.081


Dernière mise à jour : 6/11/2019 - Vie privée - Version imprimable -  © 2019 WELBIO

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