BCL6 : un nouveau facteur-clé de la différenciation des cellules nerveuses du cortex cerebral
19/11/2012

Dans un article publié dans la revue Nature Neuroscience, des chercheurs menés par Pierre Vanderhaeghen, investigateur WELBIO à l'IRIBHM, Université Libre de Bruxelles et au ULB Neuroscience Institute (UNI), Belgique, ont découvert un facteur-clé, appelé BCL6, qui contrôle la génération des cellules nerveuses du cortex cérébral, ou neurones corticaux. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives sur la production de cellules neuronales du cortex cérébral à partir de cellules souches.

Le cortex cérébral est la structure la plus complexe de notre cerveau, les cellules nerveuses ou neurones qui le constituent sont les éléments essentiels de son bon fonctionnement, et la cible de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques (comme les épilepsies, certaines formes de retards mentaux et de maladies psychiatriques).

Luca Tiberi et Jelle van den Ameele, co-premiers auteurs de l'étude, ont tout d'abord identifié BCL6 en recherchant des facteurs capables de modifier la production de neurones corticaux dans un modèle de différenciation neurale à partir de cellules souches embryonnaires. Ils ont ainsi observé que la suractivation de BCL6 dans ce modèle résultait en une transformation massive des cellules-souches/progénitrices neurales en cellules nerveuses différenciées et fonctionnelles.

Cette découverte était surprenante, car le gène BCL6 est connu depuis de nombreuses années comme facteur déclenchant de certains lymphomes (tumeurs des cellules du121116 Illustration Vanderhaeghen 2 EN sang), mais rien n'était connu de son rôle dans le cerveau ou les cellules neurales. Afin de vérifier ces observations, les chercheurs ont ensuite examiné un modèle de souris déficientes en BCL6, et ont découvert que le cortex cérébral de ces souris est réduit de taille, car il contient moins de neurones, confirmant ainsi que BCL6 est un facteur à la fois nécessaire et suffisant à la différenciation des cellules nerveuses du cortex cérébral dans le cerveau en développement.

Comment BCL6 agit-il pour contrôler la production des neurones corticaux ? Pour le comprendre, les chercheurs ont combiné des techniques d'observation de biologie cellulaire et d'analyses moléculaires. Ils ont ainsi révélé que BCL6 agit comme un "interrupteur" moléculaire de la différenciation des cellules nerveuses, en "éteignant" l'expression de certains gènes d'une voie de signalisation importante appelée Notch, qui normalement bloque ou freine la différenciation. Ce phénomène de répression de l'expression génique, dite "épigénétique", permet ainsi aux cellules souches neurales d'échapper au bloc dépendant de Notch, et ainsi de se différencier de façon rapide et irréversible en cellules nerveuses.

Ce travail de neurosciences fondamentales ouvre de nombreuses perspectives intéressantes. Tout d'abord il identifie un facteur-clé de la production des cellules neuronales du cortex cérébral à partir de cellules souches. Par ailleurs, il élucide son mécanisme d'action moléculaire, par répression épigénétique de la voie Notch, une voie de signalisation essentielle pour le maintien indifférencié de la plupart des cellules souches, même non-neurales. Enfin, il révèle que BCL6, un facteur pro-cancéreux dans les cellules du sang, peut avoir des effets totalement différents dans le cerveau, illustrant de façon frappante qu'un même gène peut avoir des effets diamétralement opposés en fonction de la cellule où il agit.

Tiberi et al. BCL6 controls neurogenesis through Sirt1-dependent epigenetic repression of selective Notch transcriptional targets. Nature Neuroscience 2012, doi:10.1038/nn.3264


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