Stefan Constantinescu


Cibler la signalisation pathologique de la calréticuline mutante via le récepteur à la thrombopoïétine et JAK2 dans les néoplasmes myéloprolifératifs

cancer • signalisation cellulaire • chaperones

Stefan Constantinescu est professeur à l’Université catholique de Louvain. Ses travaux à l’Institut de Duve sont consacrés aux néoplasmes myéloprolifératifs (NMP), un groupe de pathologies des cellules souches hématopoïétiques qui conduisent à une production excessive de cellules sanguines. Certains NMP sont causés par des mutations dans le gène de la calréticuline, une protéine chaperone.

Les 2 premières années de ce projet ont permis de décrire un nouveau mécanisme oncogénique par lequel la calréticuline mutante (mCALR) active le récepteur à la thrombopoïétine (TpoR). Le complexe mCALR-TpoR est anormalement amené et maintenu à la surface de la cellule où il active continuellement la voie de signalisation intracellulaire JAK-STAT, ce qui entraîne la prolifération des cellules souches sanguines. Cette découverte constitue le premier exemple d’une protéine chaperone transformée en oncogène par un changement de spécificité qui lui confère une activité chaperone délétère.

Les 2 prochaines années permettront d’étudier les bases structurelles de l’interaction entre TpoR et mCALR et de chercher à inhiber ce complexe à la surface cellulaire à l’aide de petites molécules ou par immunothérapie. L’action de la mCALR sécrétée sur des patients sera également étudiée, en particulier sur les cellules souches sanguines.

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